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ECMO in Traumatology1
作者(Kate)簡介武孟餘(Meng-Yu Wu)，1972年生。目前擔任長庚大學醫學系臨床專任副教授及林口長庚心臟外科副教授級主治醫師。自青年時代就對各類專科醫學教育的文創作品(論文寫作，教案製作，模擬器研發，影像編輯等)充滿興趣。於2018年成立直拳KO臨床醫學論文寫作研究社。個人網站 https://www.drwumengyu.com.聯絡方式: workshop3627@gmail.com2
HI! 大家好，我是林口長庚心臟外科的武孟餘醫師。很榮幸今天能夠受邀來擔任外傷醫學會的線上研習課程講員。今天我要跟各位分享的是在外傷病人身上使用葉克膜治療的經驗，如果有什麼跟大家經驗不符合的地方，歡迎各位能夠在課後提出來討論。那我們現在就開始進入主題。這篇報告的主要依據是本院在2018年所發表的論文：“使用葉克膜支持之成人外傷患者產生在院死亡的預測因子研究”。前言3
Summaries of the TalkConflict-of-interest disclosure: non.4
報告摘要這是一篇歷時8年，包含36個病患的台灣本土單一醫學中心的研究。與其他類似的文獻相比，我們的案例數算多，因為這種場景本就不多。而且我們的研究提出了一個對病人的分類，有助於在臨床上選擇存活率較高的病人來使用這個複雜的治療。從事葉克膜的研究十年之後，我常常也會陷入了一種迷惑:我們到底是應該站在人道主義的立場來給每一個臨終前發生心肺衰竭的病人使用呢，還是專注的挑選在共識上面有較高存活率的病人來進行治療呢? 當然在歐美各國可能會以自費或者是國家的公醫制度，讓醫師來專注地挑選有較高存活率的病人來進行治療。但是台灣社會可能還是傾向於給每一個人機會，要醫師裁判兼球員。但是不論社會的文化如何，我們身為科學研究者最重要的是反映事實；至於要如何詮釋以及利用這個研究的發現，就是由讀者根據自己的需要來決定。5
Chaosin CoagulationHeparinizing the Hemorrhagic Patient… 6
研究背景一先介紹一下研究的背景，第一個背景就是為什麼我們覺得在外傷病人身上使用葉克膜，會跟其他病人有所不同呢？答案就是害怕引起嚴重的出血。因為給一個正在流血的病人使用具有抗凝血劑的治療，那肯定會引起一個凝血功能的大災難。7
Trauma-induced coagulopathyplus ECMO-induced coagulopathy8
“外傷引起之凝血異常”遇見“葉克膜引起之凝血異常”在外傷病人身上使用葉克膜, 在外傷初期常常會給病人的凝血系統帶來很大的挑戰。因為病人同時面臨雙重的凝血異常，一個是外傷大量出血後所引起的凝血異常，另外一個就是葉克膜的抗凝血劑引起的凝血異常。這可能會導致病人在葉克膜上血流不止。在這裡我要跟各位介紹一下這兩個凝血異常對我們使用葉克膜的策略有什麼影響。9
Trauma-Induced Coagulopathy (TIC)Early stage :Hyperfibrinolytic DIC in 24 – 48 h after trauma Late stage :Thrombotic after 48 hClinical definition: PT-INR ≥ 1.2 & aPTT ≥ 35 secondsTrauma, Shock, and Disseminated Intravascular CoagulationLessons from the Classical Literature. Ann Surg 2011;254:10–1910
外傷引起之凝血異常 (TIC)相信各位外傷團隊的成員，對於外傷相關的凝血異常Trauma-Induced Coagulopathy (TIC) 應該相當熟悉。TIC可以分為早期和晚期，早期的TIC表現是凝血困難，臨床上我們可以看見病人的凝血時間延長，也不容易生成血栓，或是血栓產生之後也不穩定，很容易就溶解，就是hybrid fibrinolysis。晚期的TIC則是相反，病人可能產生過度凝血的問題，在這裡我們主要關心的是早期的TIC。11
Causes of TICExcessive hemorrhage & Blood dilution⇨ Unstable clot formation⇨ Fibrinolysis⇨ Persisted HemorrhageManagement of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline . Critical Care 2013, 17:R76 12
TIC 之成因TIC其實是一個因為持續出血所引起的惡性循環。此時血球以及血漿蛋白包括凝血因子不斷地流失，還有持續的低血壓造成組織灌流不佳及代謝性酸中毒，加上大量輸液導致病人的血液更被稀釋，結果就是沒有辦法產生穩定的血栓來止血。13
Solutions of TIC•Control bleeders• Blood Transfusion• Antifibrinolytic agentsManagement of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline .Critical Care 2013, 17:R76 14
TIC 的解決方式解決TIC的方法就是止血還有輸血，再加上使用抗血栓溶解的藥物穩定已經形成的血栓，其中最重要的就是止血。15
ECMO-Induced CoagulopathyConsumptive coagulopathy resulted from1.Heparineffects2. Blood dilution3. Blood cell destructionExtracorporeal Membrane Oxygenation in the Adult: A Review of Anticoagulation Monitoring and Transfusion. Anesth Analg 2014;118:731–43 16
葉克膜相關的凝血異常那什麼又是葉克膜相關的凝血異常呢？其實主要就是bloodsurface interaction和Heparin的問題。當然葉克膜也會破壞血球，所以它跟TIC有些類似，就是會消耗血液成份而引起凝血異常，這兩種凝血異常也可以算是一種彌漫性血管內凝血(Disseminated intravascular coagulation; DIC)，小型的血栓在血管中不斷形成又被溶解。那為什麼葉克膜一定要使用Heparin來抗凝血呢？這就牽涉到了血栓形成的生理學。因為葉克膜與病人連結的時候，病人的血液會流到葉克膜的管路裡面，當血液流經這個沒有內皮細胞的管路時，血液裡面蛋白質會沉澱在管壁上。這個行為會引起補體以及白血球被吸引而且活化，接著就引起血小板的活化與聚集，這就產生了一個鬆散的、由細胞聚集而成的血栓。也就是我們前面所說很容易被溶解的血栓。17
FibrinogenFibrinProthrombinFXIIIaThrombinCross-linked fibrinsCoagulationHeparin-ATIIIXPlasminogenPlasminD-Dimer +FDPt-PAFibrinolysisThe pathway of coagulation18
接著整個內外凝血路徑會被活化，最重要的步驟就是Thrombin把Fibrinogen變成了Fibrin沉澱在血栓上，再透過活化的第13凝血因子將這些Fibrin連結起來，讓血栓變得不易溶解。也就是變成了所謂的stable clot。Heparin會跟血液中的抗凝血蛋白Anti-Thrombin III結合，阻止Thrombin的產生，因此也就阻止血栓變得穩定，這就是Heparin主要的抗凝血機轉。Heparin不能夠反轉已經穩定下來的血栓，但他可以增加人體溶栓系統的活性，也會降低血小板的數目以及抑制血小板的功能。如果需要的話我們可以使用魚精蛋白Protamine來中和Heparin的功能讓凝血功能恢復正常。19
TIC: Severe TIC: No or MildRoutine heparinizationMinimizedHeparinization + Blood transfusion +Protamine/Transamine20
葉克膜對外傷病患凝血系統的挑戰以上說明了為何外傷初期使用葉克膜來支持外傷病患，是一個對病人凝血系統的大挑戰。所以在放置葉克膜前我們希望病人要能確實止血以大幅降低TIC所帶來的影響。但是如果沒有辦法很快速有效地反轉TIC，那我們就要減少甚至反轉在葉克膜上使用的Heparin，達到穩定血栓的目的。當然代價就是葉克膜管路尤其是氧合器裡面很容易產生血栓，這可能會造成氧合器提早損壞，甚至血栓流到病人體內造成器官梗塞壞死。21
12 studies (total n= 215) were included.Bleeding-related mortality rate: ?22
使用葉克膜來支持外傷病患：值得冒險嗎？針對上述的問題，這篇在2017年於美國外傷醫學會雜誌所發表的systemic review有提供一個有趣的數據，就是在使用葉克膜來支持的外傷病人身上發生因出血而導致在院死亡率。這個數據，大家猜猜看是多少？23
答案是… 0~38% !!這真是一個很令人匪夷所思的數據。為何有的研究竟然沒有任何嚴重的出血發生？是他們的病人的外傷分數(Injury Severity Scale: ISS)太低嗎 ？24
You’re kidding !!25
ECMO:An artto manage Time and Blood !Wu et al. 2014, 22:5626
葉克膜:一門隨著時間操控血液凝固程度的藝術事實上，這存在一個對醫療現場很大的誤解。這些研究的病人外傷分數也相當的高，這個懸殊的出血發生率主要是因為每個研究從外傷發生到使用葉克膜的時間有些不同； 有一些是24小時以內，而另外一些是距離外傷發生可能有個4到5天。有個研究的中位數是108個小時，可以想像這些外傷病人既然能夠活到108個小時才需要使用葉克膜，那他的主要外傷應該都被有效地處理了。這時候他的凝血功能應該是正常甚至有些容易凝結的傾向，所以他們跟一般需要使用葉克膜的病人在術後的照顧上是類似的，也就是說可以常規的使用Heparin來維持葉克膜管路暢通。27
那什麼樣的病人會符合我們出血的想像呢？根據我們在2014年所發表的小規模研究，如果一個外傷病人在外傷發生之後、送來急診的24小時之內就會需要葉克膜支持的話，他在葉克膜治療期間發生嚴重出血的風險會是其他病人的20倍，所謂其他病人就是比較晚才需要葉克膜支持的外傷病人。所以外傷病人使用葉克膜會不會產生嚴重的出血，這個跟他原始的外傷本身是否已經被有效的治療有關，因為治療需要時間，所以如果你很早就要使用葉克膜，可能代表你沒有什麼時間來妥善處理這個嚴重的出血，或者是出血的程度在一般病人身上被認為是可以自行吸收。28
https://sjtrem.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13049-014-0056-029
研究背景二隨著使用葉克膜的經驗越來越多，外傷團隊也有更多的機會提出希望使用葉克膜支援外傷病患的要求。所以在大型的醫學中心，整個醫療團隊都必須有一個選擇病人，以及如何安排多學科治療的共識。而實踐與反思是建立還有修正這個治療共識中很重要的手段。30
31Be there !!
American College of Surgeons Trauma Quality Improvement Program • The standardized rate of ECMO from 2012 to 2016 increased significantly from 75.2 to 179.0 cases per 100,000 severely injured patients undergoing mechanical ventilation. • The average annual growth rate was 24%. Of the 82 centers(18%) reporting at least 1 ECMO trauma case, 34 (41%) reported only a single case.Guttman et al. Extracorporeal membrane oxygenation use in Trauma Quality Improvement Program centers: Temporal trends and future directions. J Trauma Acute Care Surg. 2020;89: 351–357.32
美國外傷醫學會:創傷品質改進計畫資料報告這篇在2020年於美國外傷醫學會雜誌所發表針對美國一個大型外傷資料庫的調查報告，我們可以發現在2012到2016年之間使用葉克膜的外傷案例，每年平均增加24%。這裡面有40%的醫院在這段期間只有報告一個案例，表示是剛剛起步經過5年的時間，相信這種治療經驗在很多醫院裡面有大幅的提升。33
Post-trraumatic shock Post-traumatic respiratory failureSurvival : 30%Survival : 70%Tseng, et al. Venoarterial extracorporeal life support in post-traumatic shockand cardiac arrest: lessons learned. SJTREM. 2014, 22:12Wu et al. Venovenous extracorporeal life support for posttraumatic respiratorydistress syndrome in adults: the risk of major hemorrhages. SJTREM. 2014, 22:5634The CGMH Experiences
我們的成績在我們過去的經驗裡面，我們使用葉克膜來搶救外傷性休克的存活率大概是30%，來治療外傷性呼吸衰竭的存活率大概是70%。使用葉克膜來搶救外傷性休克病患不論在哪裡都是一個充滿爭議的治療，這一類的病人需要審慎的挑選。最主要的原因是外傷性休克或是心臟驟停通常都是來自大量的出血，在這種出血的病人身上到底應該要先送病人去手術房，或是導管式，做緊急止血的手術，還是等待葉克膜團隊來裝機再送並人去止血？這在現在好像是一個很難決定的問題，但是請記住這個問題在沒有葉克膜治療之前是沒有懸念的，因為止血手術是出血病患第一也是最有效的治療。在我們的研究裡，也提到我們如何面對這個場景。35
We aimed to identifying the predictors ofhospital mortality in adult trauma patients receiving ECMO36
研究目的基於以上的背景，隨著經驗增加，我們也想要了解應該對使用葉克膜治療外傷病患有什麼期待，還有需要改進的地方。這就是這個回溯性研究的目的。37
MethodsA retrospective study:Enrolling 36 adult trauma patients receiving ECMO for advanced shock or respiratory failure in a level I trauma center between August 2006 and October 2014. Variables collected for analysis:demographics, serum biomarkers, characteristics of trauma, injury severity score (ISS), damage-control interventions, indications of ECMO, and associated complications. EndpointsHospital mortality and hemorrhage on ECMO38
研究方法這個研究主要是我們從本院自2006年到2014年，這8年間使用葉克膜治療外傷病患的經驗裡，來尋找病人接受葉克膜治療後發生嚴重出血，還有在院死亡的獨立危險因子。當然外傷病人的表現是非常多樣的，我們的分析著重在病人需要接受葉克膜的原因、外傷的嚴重程度、還有從入院到接受葉克膜治療的時間。39
A whole body CTwas necessary to activate the ECMO team40
裝機前要做頭胸腹斷層檢查在考量外傷病患是否適合使用葉克膜之前，我們都需要一個頭胸腹的斷層檢查，來排除各類內出血的可能，包括腦出血和後腹腔出血。如果有嚴重內出血，尤其是腦出血的話，就需要先處理完出血的問題再安裝葉克膜。因為如果病人有某處嚴重的出血而沒有沒有先被控制住的話，那裝上葉克膜就一定會從該處大量出血。41
Protocol-Guided Practice42
葉克膜的治療流程一旦準備要放葉克膜，我們會根據病人術前的凝血功能來決定肝素的量。一般而言如果病人具有凝血時間延長大於1.2，或者是在多重外傷及直接手術之後24小時內，就不給肝素。如果有嚴重的出血傾向，會以輸血還有藥物來中和葉克膜迴圈上所附著的抗凝血劑，來改善病人的凝血功能，讓他趨近正常—這就是所謂的Heparin-minimize策略。這個策略會持續48小時以上，再按病人需要來決定是否要使用肝素來維持病人的凝血時間延長，以降低葉克膜產生血栓的風險。43
研究結果1. 病人治療結果分佈圖2. 病人治療期間部份凝血活脢時間變化 (aPTT)3. 葉克膜治療後在院死亡危險因子與風險預測模型44
Fig1. Case DistributionVA Survival: 35% (5/14)VV Survival: 72% (16/22)Hemorrhage: 33% (12/36)45
1.病人治療結果分佈圖本研究包含了36個成人外傷病患，有14個是外傷性休克，另外22個是外傷性呼吸衰竭。有12個病人在葉克膜支持的期間發生了嚴重的出血，最後外傷性休克接受葉克膜治療的在院存活率為35%，而外傷性呼吸衰竭為72% 。46
Heparin-minimized ECMO: 23.Hemorrhage on ECMO : 12, and 8 died.10 of the 12 used Heparin-minimized ECMO, and 6 of them died.47
2. 病人治療期間部份凝血活脢時間(aPTT)變化接下來我們看病人在葉克膜治療期間PTT的變化。我們可以發現出血病人他的凝血時間下來的比較慢，雖然已經使用heparin-minimized策略，在這12個出血病患裡面有10個使用heparin-minimized策略，但是其中6個還是因為出血的併發症死亡。48
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多變量統計分析:葉克膜治療後在院死亡危險因子經由邏輯回歸發現，病人的外傷嚴重分數大於35。以及接受葉克膜的原因是外傷性休克，是外傷病人接受葉克膜後，在院死亡的獨立危險因子。而外傷病人在葉克膜上發生嚴重出血的獨立危險因子，是接受葉克膜前的aPTT大於40秒。50
Sensitivity (Sn) :67%, Specificity (Sp):76%, Positive predictive value (PPV):67%, and Negative predictive value (NPV) 76%at this cut-off point for predicting hospital.death.51
風險預測模型與實際值比較因此我們做了一個外傷病人接受葉克膜治療的風險預測模型，把病人分成4類。死亡率最低的是外傷性呼吸衰竭而且ISS小於等於35的病人，他們的死亡率是15%左右。死亡率最高的是外傷性休克而且ISS大於35的病人，他們的死亡率可以高達85%。如表所示這個模型的預測值和我們實際觀察值非常貼近。52
53Discussion
https://thetheatretimes.com/alegria-the-cirque-du-soleil-resurrects-the-show-that-defined-its-aesthetic/Holes of the safety net: • Traumatic shock• Traumatic brain injury54
討論接下來我們進入討論。在我們已經具有了一個相對完整的使用葉克膜治療外傷病人的方案之後，那我們的安全網哪裡還有漏洞呢？主要是兩個問題，第一個就是我們要如何選擇適合的外傷性休克的病人？從以上的分析我們可以看見，如果ISS過高了可能就不合適。第二個是葉克膜使用在具有小型腦部外傷的病患是否安全？在我們的研究中有四個病患在葉克膜上發生腦出血，他們全部都在外傷後很快就因為嚴重呼吸衰竭需要葉克膜支持，中位數是11個小時。55
這四個只有一個是在放置葉克膜之前就已知有腦部外傷的病患，其他3位的腦出血都是新發生的。有趣的是，還有另外三個在葉克膜之前就已知有腦部外傷的病患，在外傷48小時後因為呼吸衰竭接受葉克膜治療，他們全部沒有再發生腦出血。這幾個已知有腦部外傷的病患，全部是使用heparin-minimized策略，因為在受傷初期腦外科醫師認為他們的腦部外傷程度都可以保守治療，所以沒有放置ICP監測導管。因此在加護病房裡面對於腦部外傷是否有在葉克膜支持的時候惡化，也只能靠檢查瞳孔與腦幹反射來偵測，所以一旦發現異常可能都已經發生腦疝，預後就很糟。56
Factors may affect the safety of ECMO patients with TBI:ICP monitor, ER-to ECMO time, and Anticoagulation protocol on ECMO57
系統性文獻回顧:腦部外傷病人使用葉克膜的結果因為我們案例數太少了，不足以探討具有腦部外傷的病人是否不適合使用葉克膜。所以我們做了一個小型的系統性文獻，回顧收集了8個葉克膜使用於外傷的研究，包含了21個具有腦部外傷的病人，來看現實世界中大家如何處理這個問題。這21個病人只有一個在葉克膜上有復發性的腦出血，他們絕大多數都是在外傷至少24小時之後才使用葉克膜，19個人有使用ICP監測導管，有3個研究使用heparin-free的策略，但是沒有定義PTT的數值範圍。所以在外傷初期給具有腦部外傷的病患使用葉克膜還是很難說是安全的。58
結論所以我們的結論有兩點。第一點是外傷的嚴重度以及需要葉克膜支持的原因，會顯著影響外傷病人接受葉克膜治療的結果。第二點是在外傷初期就需要葉克膜支持的外傷病患就算使用heparin-minimized策略還是有相當的出血風險。59
結語最後還是要感謝我們厲害的外傷團隊，沒有各位努力搶救病患，我們也無法有後續研究成果。所以讓我們繼續加油！謝謝各位的聆聽，也歡迎各位能多多給我指教。Bye! Bye!60
To our mighty trauma surgeons !!Contact me: workshop3627@gmail.com61