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ECMO in critical COVID-19Cytokine storm

作者(Kate)簡介武孟餘(Meng-Yu Wu)，1972年生。目前擔任長庚大學醫學系臨床專任副教授及林口長庚心臟外科副教授級主治醫師。自青年時代就對各類專科醫學教育的文創作品(論文寫作，教案製作，模擬器研發，影像編輯等)充滿興趣。於2018年成立直拳KO臨床醫學論文寫作研究社。個人網站 https://www.drwumengyu.com。聯絡方式: workshop3627@gmail.com

Hi! 大家好我是武孟餘醫師，你們可以叫我Kate。感謝恩師 林萍章教授與心臟學會的邀請，讓我有機會來探討這個有趣的主題：使用葉克膜來支持發生心肺衰竭的新冠重症患者的效果。按照WHO Coronavirus Dashboard (https://covid19.who.int/) 的統計，截至202109/13為止，全世界已經4，627，540人因為新冠肺炎而死亡。比起世界各國，台灣使用葉克膜的案例尚未多到可以成為一個完整的研究，每天看新聞的朋友們一定都了解，這真的是一個大確幸。 所以Kate援引他山之石，替大家收集、整理國外跟這個主題相關的最新報導，希望能夠對大家有所幫助。前言

Agenda1. Mechanisms2. Expectations3. World Experiences

演講主題今天的演講主要有3個主題。第一個主題：新冠肺炎會引起什麼樣子的心肺衰竭。第二個主題：新冠肺炎相關的心肺衰竭是否適合用葉克膜來治療第三個主題：世界經驗的解析。

MechanismsWhy COVID-19 causes cardiopulmonary failure ?

新冠肺炎為什麼會引起心肺衰竭？

20%PCR (+) PatientsHospitalization5%ICU2%Mortality5-17 year-old≥ 85 year-old38。7%0。03%dexamethasone therapy Epidemiology

我們先來看流行病學。這是在2020年初JAMA發表的一篇新冠肺炎的Review article，作者搜尋當時網路上已經發表的臨床報告為基礎來寫作。他們發現在新冠肺炎確診的病患中，有20%會需要住院，5%會需要住ICU，最後有2%會死亡。 而在新冠肺炎重症的病人上，Dexamethasone是唯一可以降低死亡率的藥物治療。作者也發現，從已經發表的報告裡，新冠肺炎的致死率跟年紀有很大的關係。 17歲以下的年輕人，死亡率是千分之 0。3 ；但是在85歲以上的病人，死亡率高達40 %左右。也就是說，新冠肺炎的重症患者是以年長者為主。新冠肺炎的流行病學

Cytokine stormCell damagesMicrovasculitisThromboembolismOrgan failureCells(Alveolar cells & ECs) ACE2Immune ActivationRAAS ActivationCoagulation ActivationC3 & C5Pathophysiology of Critical COVIDA vicious cycleCoVVasoconstrictionBourgonje，et al。Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)，SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19)。J Pathol 2020。Chauhan，et al。COVID-19: A collision of complement，coagulation and inflammatory pathways。J Thromb Haemost 2020。Triggle，et al。A Comprehensive Review of Viral Characteristics，Transmission，Pathophysiology，Immune Response，and Management of SARS-CoV-2 and COVID-19 as a Basis for Controlling the Pandemic。Front Immunol 2021。IL-6，IL-8，TNF-α

現在我們介紹一下新冠肺炎引起重症的病理生理學。 相信大家都已經聽過新冠肺炎會引起某些病人發生細胞激素風暴，迅速推升發炎反應以及凝血反應，導致這些病人發生以肺炎為主的多重器官衰竭。什麼樣的人會變成重症患者，這問題被認為跟基因有關。不管是在細胞上接受新冠肺炎病毒進入的蛋白質ace2表現量，或是操控個人抗病毒的免疫激素生成，都是目前在分子醫學上研究新冠肺炎治療藥物的熱門方向。畢竟到目前為止還沒有發明任何新冠肺炎的特效藥，讓感染者打一針就沒事了。 根據我對參考文獻的理解，新冠病毒入侵細胞主要是透過一個細胞表面的蛋白質，稱為ACE2 receptor。新冠重症的病理生理學：一個細胞激素風暴惡性循環

ACE2 receptor在全身相當多的器官都有，主要是在肺部、腎臟以及腸胃道的上皮細胞，和心血管內皮細胞的表面。 ACE2 receptor是Renin-Angiotension-Aldosterone system 中一個很重要的角色，他主要的功能是維持vasodilatation。比起之前的SARS病毒，新冠病毒對ACE2的親和力大幅地提升。當新冠病毒與ACE2 receptor結合之後兩者會內沉進入細胞中，這會造成細胞表面的ACE2 receptor減少，而引起局部的血管收縮和發炎反應。 接著病毒在細胞內脫殼釋出單股RNA的遺傳物質，進入宿主細胞核中複製，之後再藉由宿主細胞的胞器來製造其他病毒合成所需要的物質，最後完整病毒形成後就離開細胞。病毒的製造似乎不會直接造成細胞死亡，但是會提升被感染細胞遭免疫細胞識別為異常的程度，因此就會引發各類免疫細胞聚集且活化來毒殺這些被感染的細胞。

免疫活化常會藉由補體系統的活化，來引起凝血系統的活化，而造成微血管中的血栓形成。在大部分人的身上，這個過程通常是低度的發炎反應。但是在某些病人身上，這個發炎反應是一個惡性循環，它會引起細胞激素風暴。而大量的細胞激素會回頭來放大發炎反應，造成更多的細胞被免疫系統毒殺，微血管內產生更多的血栓，到最後引起大量組織的壞死與器官衰竭。所以如果能夠降低病毒與ACE2 receptor的結合，那可能就可以降低病毒的感染力，這是目前一個研究的方向。 有些國外的報告指出，在臨床上，目前對於懷疑有細胞激素風暴的重症患者給予針對IL-6的免疫調節劑，或者是血液透析的方式來降低循環中的細胞激素都是對病人理論上會有幫忙的輔助治療方式。

Virchows Arch et al。Pulmonary pathology and COVID-19: lessons from autopsy。The experience of European Pulmonary Pathologists Virchows Arch 2020。Evans，et al。Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology，and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science。Cardiovasc Res 2020。Organ Crosstalk in Critical COVID-19 CoV RNAImmune-mediate KillEC dysfunctionThromboembolism• ALI/ARDSInterstitialedema• DAD• Diffuse PE• ACS/AMI• Myocarditis• Cor Pulmonale• AKI• Fluid overload

接下來我們離開微觀環境，從巨觀角度切入，來看新冠重症患者的臨床表現。 最主要的病灶就是在肺臟、心臟還有腎臟。 在肺臟當然就是氣泡細胞還有微血管的內皮細胞，因為感染新冠肺炎而被免疫細胞毒殺產生發炎的結果。 跟其他原因所造成的急性肺傷害比較，新冠肺炎產生的急性肺傷害，在病理學上跟其他原因引起的急性肺傷害是類似的，都有廣泛性的氣泡破壞 (diffuse alveolar damage) 產生。但是最大的不同，是廣泛性的血栓發生。也就是具有ARDS加上pulmonaryembolism 的狀況。在心臟的部分，目前並沒有病理報告顯示在心臟肌肉中有新冠病毒感染的痕跡，主要是因為冠脈裡面的血栓生成導致心肌梗塞，或者是不明機制引起的心肌炎。接著腎臟的部分，因為ACE2 receptor 主要是在近端腎小管的上皮，所以感染之後而會導致水份與離子的再吸收有問題。新冠重症病患的器官交互影響

ExpectationsCan ECMO be helpful ?

綜合以上表現，我們看見的新冠重症病患可能具有低血氧 ，低血壓，還有水腫以及電解質不平衡的狀態。基本上他們應該都使用呼吸器治療了。在這種環境之下，葉克膜會扮演什麼樣的角色來改善病人的狀態呢?期待：葉克膜能幫助新冠重症病患恢復嗎？

1818ECMO: A temporary cardiopulmonary supportCentrifugal Pump，Oxygenator，Cannula

相信大家都已經知道葉克膜是一套暫時性的人工心肺支持系統，跟洗腎機是類似的，以2根導管將病人的循環系統和機器連結，利用離心式幫浦將病人的血液吸引到機器裡面來，經過氧合器淨化之後再送回病人的循環系統中。一般設定之下，氧合器排除二氧化碳的能力勝於增加血氧的能力。葉克膜：一套暫時性的心肺支持系統

Common ECMO ConfigurationsVenoarterial and VenovenousVA Mode VV Mode

葉克膜的支持有兩種模式。第一種是VA模式，主要用在心因性休克的病人。一般是從病人的股動脈與股靜脈插管，將血流自右心房引流入葉克膜換氣之後再打入股動脈之中。這樣可以增加動脈裡面的壓力和血氧濃度來改善各器官的灌流以及休克狀態。第二種是VV模式，主要用在各類急性呼吸衰竭的病人。一般是由病人的股靜脈以及右邊頸靜脈插管，將血流自股靜脈引流入葉克膜換氣之後再打入上腔靜脈之中，讓右心房的血液血氧濃度提高二氧化碳濃度降低。ECMO將靜脈回血在進入肺部前就予以淨化。目的是用葉克膜的人工肺臟來降低病人肺臟的作工，就可以降低呼吸機的設定，進行Lung Protective Ventilation。要注意的是，放VV Mode之前，必先確定病人的心臟功能(RV)是好的，且血壓是穩定的。典型的葉克膜支持模式VA(Venoarterial) & VV(Venovenous)

ECMO-Induced CoagulopathyConsumptive coagulopathy resulted from1. Blood-surface Rx with Heparin effects 2. Blood dilution3. Blood cell destructionExtracorporeal Membrane Oxygenation in the Adult: A Review of Anticoagulation Monitoring and Transfusion。Anesth Analg 2014;118:731–43

當然葉克膜具有相當多的併發症，其中最著名的就是凝血異常。葉克膜引起的凝血異常其實主要就是血液與人工界面接觸後會引發廣泛的發炎以及凝血反應 (blood surface interaction)，因此必須要用Heparin來降低這個凝血的反應。接著我們再加強說明一下這個葉克膜相關的凝血異常。正常狀態下，當血液流經沒有內皮細胞的管路時，血液裡面蛋白質會沉澱在管壁上，這個行為會引起補體以及白血球被吸引而且活化。接著就引起血小板的活化與聚集，這就產生了一個鬆散的、由細胞聚集而成的血栓。這種鬆散的血栓很容易被溶解。葉克膜相關的凝血異常

Activated plateletFibrinogenFibrinThrombinogenFXIIIaThrombinCross-linked fibrinsCoagulationHeparin-ATIIIXPlasminogenPlasminD-Dimer +FDPt-PAFibrinolysisPAI

接著整個內外凝血路徑會被活化，最重要的步驟就是Thrombin 把fibrinogen變成了fibrin， 沉澱在血栓上，再透過活化的第13凝血因子將這些 fibrin 連結起來，讓血栓變得不易溶解，也就是變成了所謂的 stable clot。那Heparin的功能是什麼呢？Heparin 會跟血液中的抗凝血蛋白 antithrombin III 結合，阻止thrombin產生，因此也就阻止血栓變得穩定，這就是 Heparin 主要的抗凝血機轉。在正常的人體裡面血栓的形成以及溶解是一個動態平衡。Tissue plasminogen activator (TPA)可以把Plasminogen 轉變成 plasmin，把已經連結的fibrin切開來，變成D-Dimer還有Fibrin degradation product (FDP)。所以不管是凝血系統或是抗凝血系統在使用葉克膜的病人身上都被活化，血液成份不斷的在進行內部耗損，所以我們可以說使用葉克膜就是給病人一個iatrogenic DIC。

CoV-ARDSNonCoV-ARDS

既然葉克膜本身就已經會帶來很厲害的凝血異常，那如果實際用在新冠重症病人身上會是一個什麼樣的狀況? 在這裡我非常佩服法國人。他們實事求是地做了一個人體實驗：找了30個因為各類ARDS使用VVECMO的病人，20個是新冠肺炎引起的ARDS，另外10個是其他疾病引起的ARDS。從放置葉克膜前，到裝機的一周內，他們對病人地毯式地做了相當多精細的凝血功能檢查。臨床實證: 一篇來自法國的研究使用葉克膜的新冠肺炎重症患者的凝血功能日記

FibrinogenFibrinProthrombinFXIIIaThrombinCross-linked fibrinsCoagulationHeparin-ATIIIXPlasminogenPlasminD-Dimer +FDPt-PAFibrinolysis

好，我們再回到這張圖讓大家加深印象。他們發現在裝機之前不論是什麼原因引起的ARDS，病人的凝血與血栓溶解系統都有些被活化了。在使用葉克膜的一周時間內，他們發現新冠病人組比起對照組凝血系統的內耗更厲害，所以最後凝血系統就變成彈盡糧絕，於是就容易出現嚴重的出血。但更矛盾的是，可能為了抑制血栓形成，他們在新冠病人組比起對照組使用比較多的heparin 來維持一個比較高的aPTT，所以這個新冠病人組的血小板降低和出血是不是跟heparin有關呢? 這個問題沒有被回答。最後這兩組的存活率類似，約60 %。看了這篇文章，我的想法是，在新冠病人身上保持類似的aPTT，也就是40到55秒就好了。就葉克膜的管理而言，兩組病人應該是類似的。

Conquer theALI-Cor Pulmonale with ECMO

根據前面的病理生理學的探討，新冠重症的表現大概是以ARDS為。其中有一些人可能有厲害的肺栓塞或其它原因引起的心衰竭，如果合併所謂的快樂缺氧現象，就可能會演變成像電視上常常看到的突然OHCA(out-of-hospital cardiac arrest;到院前死亡)就路倒。所以目前對於未確定是否為新冠感染者的OHCA病人實行ECPR，是具有相當大風險的。如果這種病人沒有OHCA而是可以存活到進入ICU接受ECMO治療的話，他們在葉克膜的治療上可能會產生什麼樣的問題呢?用葉克膜來戰勝肺心症

Reverse differential cyanosis Weaning VA ECMO in pulmonary dysfunctionSaO2:Mixture of B & CLung function:Un-recovered(Hypoxemia)Heart function: Recovered(Hypertension)• A=B= ECMO blood flow• SO2in B: 99.9% (oxygenator FiO2100%)• C= Native cardiac output• SO2in C: Dependent on lungs

如果這個病人是很嚴重的休克，那我們就會先給予高流量的VAECMO來全力支持血壓，從這個圖上可以看見病人動脈血氧是病人自己的心臟輸出與葉克膜的輸出在主動脈裡面混合的結果。當心臟輸出很少的時候，病人的動脈血氧會跟葉克膜輸出的血氧很接近。當病人改善時我們會想要調低葉克膜輸入與輸出。這時候RA的volume及RV output會增加，因為葉克膜吸走的血變少，留下來給RV的就變多。而RV output是由自己的肺部來做氣體交換，所以如果自己的肺部還沒有恢復的話，因為上半身的血流還是主要由自己的心臟輸出來供應，病人就會上身的血氧飽和度比下身的差，產生所謂的” reverse differential cyanosis”。如果把呼吸器的設定調高還是不能改善這個問題，這時整個葉克膜治療的策略就會陷入一個僵局。VA模式的問題:上身紫紺

Severe RecirculationUsing VV ECMO in Cor Pulmonale• Q1 + Q2 = ECMO outflow • SO2 in Q=Q2=99.9% (oxygenator FiO2100%)• SO2in B: The mixture of Q2 and the residual venous return。• C= B: The native cardiac output。• SO2in C: Dependent on B and the lungs。Dr。WuMengYuSaO2:CLung function: impaired(hypoxemia)Heart function: impaired(Hypotension)RV afterload⇧

另外一個葉克膜治療的僵局就是，如果這個病人是很嚴重的ARDS，有厲害的低血氧、血壓看起來馬馬虎虎、收縮壓有大於90毫米汞柱以上、沒有用很多的強心藥物，那我們就會先使用VVECMO來支持他。但他其實是有嚴重的心衰竭，不論是急性心肌梗死，心肌炎，或者是肺栓塞導致的，那他很有可能因為右心室的輸出能力受損，導致葉克膜的輸出大部分都流回葉克膜裡面，就是這個圖裡面的Q1就會增加，Q2會下降，這個嚴重的再循環的狀態，會使得病人裝機後不但血氧沒有改善，而且血壓還下降。VV模式的問題:過度再循環

Solution: Using Hybrid modeImplant an extra outflow cannula into IJVV-VA Mode • Recirculation in VV subsystem• VV flow dominant in VA⇨ hypotensionProblem: Difficult flow controlKowalewski，M。COVID-19 and ECMO: the interplay between coagulation and inflammation-a narrative review。Crit Care。24:205。

理論上這樣的狀態可以使用葉克膜的混合模式來處理。也就是把單純的VA或者是VV轉換成VV-A模式。如圖所示，VV-A模式可以兼顧血壓支持與換氣支持。但是實務上因為兩個輸出端的阻力相差甚遠，頸靜脈端的阻力遠小於股動脈端的阻力。所以股動脈的導管可能很容易產生血栓就塞住。因此在照顧上必須要非常小心，用管夾去增加靜脈輸出端的阻力，還有使用流量計來監測這兩個輸出端的流量。最後當病人狀況穩定，就趕緊轉至單純的模式來照顧。嚴重肺心症可採用葉克膜的混合模式

World ExperiencesECMO support in critical COVID-19 patients

世界經驗的解析葉克膜支持新冠肺炎重症患者的結果

PubMed (Abstract +English): 166Case report: 65; only 2 included “Venoarterial ECMO” or “shock”Review: 14Observational study:5

如果我們把Covid 和Extracorporeal 兩個字眼合併丟到Pubmed去搜尋，可以發現有166篇有摘要的英文文章發表。其中大部分都是討論使用VVECMO，只有兩篇是討論使用VAECMO。PebMED文獻搜尋結果

1035 COVID-19 patients (> 16 y/o). Mean age: 49 y/o.⇨ VA-ECMO for circulatory support was associated with hospital death(hazard ratio 1.89，95% CI 1.20–2.97)

這篇Lancet 的文章是美國人在去年新冠肺炎初期的時候使用ELSO資料庫分析所得，一共包含了1035個使用葉克膜的新冠確診病患 。我們可以發現絕大部分都是用VVECMO來治療ARDS，在院存活率大約是60%， ECPR用得非常少，死亡率未知。葉克膜對於新冠肺炎治療：ELSO資料庫分析報告

Database searched: MEDLINE，Embase，Cochrane and ScopusPublished period: 1 December 2019 to 10 January 2021 Keywords: ECMO in adults with COVID-19 ARDS。Results extracted from 22 observational studies with 1896 patients in total⇨ 98。6% of the cases used Venovenous ECMO。⇨ The pooled in-hospital mortality was 37。1% (95% CI 32。3–42。0)。⇨ Duration of ECMO support was 15。1 days (95% CI 13。4–18。7)。⇨ Meta-regression: agewas the predictor of hospital death。

這篇Critical Care的文章是今年最新的COVID重症葉克膜文獻回顧報告。包含了1896個使用葉克膜的新冠確診病患，結果也是類似的。增加的資訊是”年齡會是一個增加病患在接受葉克膜治療後死亡的因子”，“在存活者中，新冠肺炎組在葉克膜上的時間會比其他種類肺炎的病患長約1.5倍。”葉克膜對於新冠肺炎治療：系統性回顧與統合分析報告

Conclusion: The suggested criteriaof patient selectionsYounger ARDSCOVID (+)

最後我想結論非常的明顯，葉克膜治療的成功率主要是來自挑選到適合的病人。在新冠病人組，我們應該盡量挑選相對年輕又單純只是重度ARDS的病患為主。結論：病人選擇的建議

My Talks about ECMOhttps://www.drwumengyu.com/team-extendedContact me : workshop3627@gmail.com